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Science | 纹状体胆碱能中心神经元中的ISR激活到场多巴胺调理和手艺进修-北京博奥森生物手艺无限公司
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Science | 纹状体胆碱能中心神经元中的ISR激活到场多巴胺调理和手艺进修
颁发者:北京博奥森生物      颁发时候:2021-6-25

      美国杜克大学Nicole Calakos课题组开辟了一种报告系统SPOTlight,用于经由进程细胞分辩率对整合应激反映(ISR) 状况停止全脑成像。研讨职员在小鼠大脑中发明了一类神经元:纹状体胆碱能中心神经元(CIN),这些神经元ISR在不变状况下被激活。

 遗传和药理学支配标明,对一般的2型多巴胺受体(D2R) 调理而言,ISR旌旗灯号在CIN中是必需的。按捺ISR可以或许逆转CIN发射的D2R调理旌旗灯号,并引发多巴胺开释并转变手艺进修。这项研讨在CIN中发明了ISR激活的非典范稳态情势,并揭露了ISR在进修中的神经调理感化,该研讨于2021年4月23日颁发于学术期刊《Science》。


文章来历:

影响因子(IF)41.845

文章称号:Cholinergic neurons constitutively engage the ISR for dopamine modulation and skill learning in mice.

作者:Ashley R. Helseth.(美国杜克大学Nicole Calakos课题组)


背景先容

      整合应激反映(integrated stress response, ISR) 是一个高度激进的生化路子,一旦被激活,就会较着转变卵白的分解。它在卵白稳态、突触可塑性、进修和影象中的感化使其成为医治系统性疾病和大脑疾病的一个有吸收力的靶点。临床前研讨已显现,小份子ISR按捺剂可以或许加强某些情势的进修和影象,这进一步凸起了其转化潜力。虽然愈来愈多强无力的证据标明ISR是差别行动情势中可塑性、进修和影象的有用调理因子,可是ISR到场的细胞勾当部位和时候进程却不被很好地懂得。


根基道理

      为了更好地懂得ISR在大脑中的感化,研讨职员开辟了一种ISR激活状况双色报告器——SPOTlight,并将其经由进程病毒载体传递到具备细胞分辩率的全脑成像。SPOTlight是基于ISR激活状况将单个转录本中的绿色或白色荧光卵白停止差别翻译而设想的。起首经由进程免疫组化阐发肯定报告读数与已知的ISR支配符合。经由进程免疫组化阐发考证了纹状体胆碱能中心神经元(CINs) 中较高的ISR稳态激活的SPOTlight旌旗灯号。为明晰解在CINs中驱动ISR激活的身分,他们经由进程化学遗传学手腕按捺了CIN的活性,并评价了ISR状况。而后,将挑选性的药物支配和遗传支配与对CIN的电心理学记实相连系,以便成立ISR状况影响CIN心理学的机制。用荧光多巴胺报告显像检测CIN中的 ISR状况对急性脑切片中引发纹状体多巴胺瞬态的回路程度影响。另外,他们还接纳使命练习法来丈量CIN中ISR勾当的行动影响。

纹状体胆碱能中心神经元中的ISR


研讨成果

药物ISR激活剂和按捺剂在体内开释时,差别程度的转变spotlight编码荧光卵白的程度,并与小鼠大脑中ISR激活的免疫组化标记物绝对应。正如预期的那样,在一般的成熟小鼠大脑中,SPOTlight只显现了少许的ISR激活的细胞。出乎料想的是,作者还发明了一类显现出群体规模内的ISR激活的神经元:严重性放电的纹状体CINs。对CIN放电的化学遗传学按捺下降了ISR的活化感化,标明这是一种活性依靠的成份。CINs在ISR的到场中也与众差别,在对其余具备严重性放电特征的细胞范例的SPOTlight查询拜访中并不显现出近似的较高和群体的ISR到场度。在CIN中,按捺ISR的支配是经由进程下降小电导钙激活钾通道电流的机制使得一般的2型多巴胺受体(D2R) 反映产生逆转,从延缓CIN放电切换到增添CIN放电。CINs中细胞自立的ISR按捺也反转了D2R对引发纹状体多巴胺的调理,并经由进程增添两个进修使命的勾当速率来转变手艺进修。


研讨论断

      作者的研讨明白了ISR在大脑神经调理中的怪异感化,扩大了人们对ISR若何影响进修和影象的懂得。作者发明纹状体胆碱能中心神经元(CIN) 的稳态ISR激活决议了它们对多巴胺能调控的反映,构成了回路程度的多巴胺开释,并调理了进修手艺的表现。在这类环境下,ISR激活依靠于神经元勾当,并影响CIN细胞的高兴性。跟着按捺ISR药物走向临床,作者的研讨成果凸起了一个未被正视的机制,即它们对习得行动的影响。鉴于胆碱能神经调理和多巴胺能神经调理在这一进程中的主要性,这些研讨成果还促令人们进一步研讨ISR在各类情势的突触可塑性中的感化部位。最初,SPOTlight供给了一个东西,用于摸索ISR在差别状况下,包含发育、进修相干和疾病状况下被激活的时候和地位。

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文章相干产物保举

 一抗

英文称号 产物编号 已检种属

保举

利用

Anti-ChAT bs-24235R Mo,Rt

WB

IHC

bs-24234R Mo,Rt IHC
bs-0042R Hu,Mo,Rt FCM
bs-20628R Hu FCM
Anti-EGFP bs-2194R

Recombinant

EGFP

WB
Anti-Myc tag bs-23166R Myc Tag, WB
bsm-51003M Fusion Protein WB
Anti-Tyrosine Hydroxylase bs-20080R Mo,Rt WB
bs-0016R Mo IHC
Anti-p-PERK (Thr980) bs-3330R Mo,Rt IHC


 

英文称号 产物编号 标记物
Donkey Anti-Rabbit IgG H&L antibody bs-0295D AF488/AF647/FITC/PE/RBITC/HRP等29中标记物可选
Donkey Anti-Goat IgG H&L antibody bs-0294D


 试剂

产物称号 英文称号 产物货号
1× PBS 0.01M PBS (pH7.2-7.4) C01-01001
10×PBS 0.1M PBS (10×,pH7.2-7.4) C01-01002
0.3%细胞穿膜剂 Triton X-100, 0.3% C03-03002
4%构造细胞牢固液 4% paraformaldehyde C01-06002
牛血洁白卵白规范溶液 (5mg/ml) Protein standard solution(5mg/ml) P0006

DAPI染色液

(即用型)

DAPI solution

(Nuclear Labeling)

C02-04002


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